Stabilitetstesting: Temperatur- og tidkrav for legemidler

Hva er stabilitetstesting og hvorfor er den viktig?

Stabilitetstesting er en kravfestet prosess i utviklingen av legemidler som viser hvordan kvaliteten til en virkestoff eller ferdigprodukt endrer seg over tid under påvirkning av temperatur, fuktighet og lys. Denne testingen er ikke bare en formell rutine - den beskytter pasienter mot dårlige eller degraderte legemidler. Hvis et legemiddel taper effekten eller danner farlige nedbrytningsprodukter, kan det føre til sykdom, behandlingsfeil eller dødsfall. Regulatoriske myndigheter som FDA og EMA krever at alle legemidler gjennomgår grundig stabilitetstesting før de kommer på markedet. Uten gyldige testresultater, får du ikke tillatelse til å selge produktet. I 2022 utstedte FDA alene 27 advarsler til farmasøytiske selskaper for mangler i stabilitetstesting - noe som viser at dette ikke er noe du kan ta lett på.

Hva sier ICH Q1A(R2) om temperatur og tid?

De globale standardene for stabilitetstesting er fastsatt av ICH (International Council for Harmonisation), og den nåværende versjonen er Q1A(R2) fra 2003. Denne retningslinjen er akseptert over hele verden - i USA, Europa, Canada, Japan og mange andre land. For vanlige legemidler som lagres ved romtemperatur, finnes to mulige testbetingelser:

• Langtidsstabilitet: 25°C ± 2°C og 60% RH ± 5% RH
• Langtidsstabilitet (alternativ): 30°C ± 2°C og 65% RH ± 5% RH

Selskapet velger hvilken betingelse som skal brukes basert på klimaet i markedet de vil selge i. For eksempel, hvis du selger i tropiske områder, velger du 30°C/65% RH. Du må ha minst 12 måneders data fra langtidsstudiene når du søker om godkjenning. FDA krever dette, mens EMA tillater enten 6 eller 12 måneder, avhengig av hvilken søknadsstrategi du velger.

Hva er akselerert testing og hvorfor brukes den?

Akselerert testing er en kortere, mer intensiv test som brukes til å forutsi hvordan et legemiddel vil oppføre seg over flere år. Denne testen skjer ved 40°C ± 2°C og 75% RH ± 5% RH i 6 måneder. Det er ikke en erstatning for langtidsstudiene - det er et verktøy for å oppdage problemer tidlig. Hvis du ser en betydelig endring under akselerert testing (f.eks. mer enn 5% nedbrytning av virkestoffet eller endret fysisk form), må du utføre intermediate-testing.

Intermediate-testing skjer ved 30°C ± 2°C og 65% RH ± 5% RH i 6 måneder. Den brukes bare hvis du har valgt 25°C som langtidsbetingelse, og akselerert testing viste problemer. Denne testingen hjelper til med å fylle gapet mellom akselerert og langtidsdata, og gir en mer nøyaktig forutsigelse av produktets livslengde.

Hvordan tester man legemidler som må kjøles?

Legemidler som kræver kjøling - som vaksiner, biologiske legemidler eller visse injeksjoner - har egne regler. Her er standarden:

• Langtidsstabilitet: 5°C ± 3°C i 12 måneder
• Akselerert testing: 25°C ± 2°C og 60% RH ± 5% RH i 6 måneder

Her er det viktig å merke seg at akselerert testing ikke skjer ved 40°C som for romtemperaturlegemidler. Det er fordi kjølte legemidler ofte er mer følsomme for varme enn for fuktighet. En temperaturøkning fra 5°C til 25°C er en stor stress for mange biologiske molekyler. WHO og FDA er enige om denne tilnærmingen, men det er en av de mest feilaktig forståtte delene av stabilitetstesting. Mange selskaper prøver å bruke 40°C også her - noe som fører til falske resultater og senere tilbakekall.

Hvordan påvirker klimaet testkravene?

Verden er ikke en enkelt klimazone. ICH har delt inn jorden i fem klimazoner, og hver har sine egne krav til langtidsstabilitet:

• Zon I (temperert): 21°C / 45% RH
• Zon II (Mediterransk/subtropisk): 25°C / 60% RH
• Zon III (varm/tørk): 30°C / 35% RH
• Zon IVa (varm/fuktig/tropisk): 30°C / 65% RH
• Zon IVb (varm/høyere fuktighet): 30°C / 75% RH

Hvis du planlegger å selge et legemiddel i India, Brasil eller Nigeria (Zon IVa), må du teste ved 30°C/65% RH. Hvis du selger i Midt-Osten (Zon IVb), må du teste ved 30°C/75% RH. Dette betyr at et globalt produkt ofte må ha flere stabilitetsstudier - en for hver klimazone. Dette legger til 4-6 måneder i utviklingstiden og øker kostnadene betydelig. Selskaper som ikke tar dette alvorlig, får problemer med godkjenning i disse markedene - og ofte blir de tvunget til å trekke produktet tilbake etter at det allerede er solgt.

Hva er en «betydelig endring» - og hvorfor er det et problem?

ICH Q1A(R2) sier at du må rapportere en «betydelig endring» hvis du ser endringer i:

• Virkestoffets innhold (mer enn 5% nedbrytning)
• Formen på produktet (f.eks. kornet i en tablett endrer seg)
• Reinhet (nye nedbrytningsprodukter)
• Utseende, farge eller lukk

Men her er det problemet: ICH gir ingen nøyaktige tall for hva som er «betydelig». Hva er en «betydelig» endring i farge? Hva hvis en tablett blir litt mer mørk, men virkestoffet er fortsatt 97% rent? En regulator i USA kan si «ja», mens en i Europa sier «nei». Dette fører til uenighet, forsinkelser og ofte tilbakekall. En ansatt fra Pfizer beskrev i en Reddit-tråd hvordan en endring på 4,8% i virkestoffinnhold - som var statistisk uvesentlig - ble avvist av regulatorer. Det er ikke vitenskapelig, det er subjektivt. Og det er et systemisk problem i hele branchen.

Hva skjer i praksis - og hva går galt?

De fleste stabilitetslaboratorier har opplevd temperaturutsving. En undersøkelse fra 2023 viste at 78% av 142 laboratorier hadde minst én gang hatt en temperaturavvik på mer enn ±2°C under en 12-måneders test. En enkelt utsving kan gjøre hele studien ugyldig. Det betyr at du må starte på nytt - og vente ett år til.

Humiditetskontroll er også et stort problem. I tørre klimaer må du legge til ekstra fuktighetssystemer. Hvis RH varierer med ±8%, kan det påvirke produktets stabilitet - spesielt for pulver og tabletter. De beste løsningene bruker dobbeltløkksystemer som holder fuktigheten innen ±3%. Men disse systemene er dyre og krever spesialkompetanse.

En annen vanlig feil er å ikke teste fotostabilitet. ICH Q1B krever at legemidler testes mot lys - men mange selskaper hopper over dette fordi det er tidkrevende. Resultatet? Legemidler som endrer farge i sollys, og som derfor blir kassert av pasienter eller regulatorer.

Hva er fremtiden for stabilitetstesting?

Det er mange tegn på at ICH Q1A(R2) er gammel. Den er fra 2003 - og har ikke endret seg i 20 år. Men nå kommer nye typer legemidler: mRNA-vaksiner, celleterapi, antistoff-kjemiske konjugater (ADCs), lipid-nanopartikler. Disse er ikke bare varme- og fuktighetssensitive - de kan ødelegges av én enkelt frys-/tørr-syklus. Standardprotokollene kan ikke fange opp det.

Det er to store endringer på vei:

1. Predictive modeling: Selskaper som Pfizer, Merck og Roche bruker nå modeller som baserer seg på høyere temperaturer (50-80°C) for å forutsi stabilitet over flere år. Dette kan redusere testtid med 9-12 måneder. Men EMA har avvist 8 slike søknader i 2022-2023 - de vil ikke tillate det enda.
2. Real-time testing: FDA prøver nå en pilot med PAT (Process Analytical Technology), der du overvåker stabilitet i sanntid under produksjonen. Hvis det fungerer, kan du kanskje slippe å vente ett år for å få resultatene.

Men fremtiden er ikke bare teknologi. Det er også en kulturendring. I stedet for å teste alt, må vi teste det som virkelig betyr noe. Risikobasert stabilitetstesting - der du fokuserer på de mest følsomme komponentene - er fremtidens standard. Men det krever dypt kunnskap, ikke bare følging av en liste.

Hvordan kommer du i gang?

Hvis du jobber i farmasøytisk utvikling og skal starte stabilitetstesting:

1. Kvalifiser klimakamrene: Bruk ASTM E1993-19 for IQ/OQ/PQ. Dette tar 3 uker per kamer.
2. Map temperatur og fuktighet: Bruk minst 10 sensorer i hver kamer. Mål ikke bare i midten - mål i hjørnene og på hver hylle. Variasjoner på ±1,8°C er vanlig - og uakseptabelt.
3. Velg riktig testbetingelse: Ikke bare velg 25°C fordi det er «sikkert». Velg basert på ditt marked.
4. Planlegg tidlig: Langtidsstudier tar 12-36 måneder. Hvis du starter etter at du har fullført produksjonen, er du forsinket.
5. Dokumenter alt: Et stabilitetsdossier inneholder typisk 450-600 sider. Hvis du ikke har god dokumentasjon, har du ikke et gyldig produkt.

Det er ikke en prosess du kan outsourse og glemme. Det krever faste ressurser, spesialkompetanse og en kultur som setter kvalitet før tid.