Dofetilide og cimetidin: Økt risiko for arrytmier

Dofetilide og cimetidin kan ikke brukes sammen. Det er ikke bare en advarsel - det er en farlig kombinasjon som kan føre til dødelige hjertearrytmier. Dette er ikke en teoretisk risiko. Det er en velkjent, dokumentert og fullstendig kontraindikert interaksjon som har kostet menneskeliv. Hvis du eller noen du kjenner tar dofetilide (Tikosyn) for å behandle atrial fibrillasjon, må du vite dette: cimetidin (Tagamet) kan øke konsentrasjonen av dofetilide i blodet med opp til 100 %. Og det er nok til å skape torsades de pointes - en livsfarlig form for ventrikulær tachykardi som ofte fører til hjertestans.

Hva er dofetilide, og hvorfor brukes det?

Dofetilide er et klasse III antiarrytmisk legemiddel. Det brukes til å gjenopprette og bevare normal hjerteslag (sinusrytme) hos pasienter med atrial fibrillasjon eller atrial flutter. Det fungerer ved å forlenge repolariseringen i hjertemuskelcellene, noe som hjelper hjertet til å holde en jevn rytme. Men det har en svært smal terapeutisk vindu. Det betyr at det bare er en liten forskjell mellom en effektiv dose og en farlig dose. En liten økning i konsentrasjonen i blodet - for eksempel på grunn av en annen medisin - kan skyte QT-intervallet opp i faresonen.

For å bruke dofetilide trygt, må pasienten ha en QTc (korrigert QT-interval) på under 440 ms. Ved ventrikulær ledningsforstyrrelse er grensen 500 ms. Hvis du har nedsatt nyrefunksjon (kreatininklarsjon under 20 mL/min), er dofetilide kontraindikert. Dette er ikke en medisin du tar uten tett oppfølging.

Hva er cimetidin, og hvorfor er det farlig sammen med dofetilide?

Cimetidin er en gammel H2-reseptorblokkert som brukes til å redusere mage syre. Den ble lansert i 1977 og var lenge populær for syreomslag og mageulser. Men den har en unik egenskap som gjør den farlig sammen med dofetilide: den hemmer et spesifikt nyretransport-system som tar bort dofetilide fra kroppen.

Ca. 80 % av dofetilide utskilles uforandret gjennom nyrne, via et cation-transport-system. Cimetidin blokkerer nøyaktig dette systemet. Andre H2-blokkere som famotidin (Pepcid) eller ranitidin (Zantac) gjør ikke dette. De er trygge alternativer. Men cimetidin? Den øker dofetilide-konsentrasjonen med 50-100 % innen 24 timer. Det er ikke en liten effekt. Det er en dramatisk, forutsigbar og livsfarlig økning.

FDA sin egen legemiddelinformasjon for Tikosyn (siste oppdatering september 2022) viser at risikoen for signifikant QT-forlengelse øker fra 3-5 % med dofetilide alene til 12-18 % når cimetidin er med. Det er en over 3-ganger økning i risiko. Og QT-forlengelse er ikke bare en tall på et EKG. Det er en direkte vei til torsades de pointes.

Hva skjer når disse to legemidlene kombineres?

Torsades de pointes er en form for ventrikulær tachykardi der hjertets elektriske signaler blir rotete og ujevne. Det ser ut som en «spiss» på EKG, og det kan forvandle seg til hjertestans innen minutter. Pasienter som får dette, kan synke, kollapse, eller dø - ofte uten forvarsel.

Det finnes flere dokumenterte tilfeller. En 72-årig mann med atrial fibrillasjon utviklet torsades de pointes 72 timer etter at han startet med cimetidin 400 mg to ganger daglig. Han måtte bli resuscitert og innlagt på intensivavdeling. En annen kvinne, 65 år, fikk synkope og polymorf ventrikulær tachykardi etter å ha tatt bare én dose cimetidin 300 mg for hjertesmerter - mens hun allerede var på stabil dofetilide-dose.

Et studie fra 47 akademiske sykehus viste at 12-15 % av alle uventede torsades-de-pointes-tilfeller hos dofetilide-pasienter skyldes uoppdaget cimetidin-bruk. FDA’s Adverse Event Reporting System har registrert 87 tilfeller av QT-forlengelse og 23 av torsades de pointes direkte knyttet til denne kombinasjonen mellom 2010 og 2022. Det er 3,2 ganger mer enn hva man ville forventet basert på dofetilides generelle sikkerhetsprofil.

Hvorfor er cimetidin så mye farligere enn andre syrehemmere?

Det er ikke bare «noen» H2-blokkere som er farlige. Det er kun cimetidin. Famotidin og ranitidin har ingen betydelig effekt på dofetilide-konsentrasjonen. Studier (DOF-30001 og DOF-30002) viste at cimetidin økte dofetilide-nivåene med 40-50 %, mens famotidin ikke viste noen endring.

Dette er ikke en tilfeldighet. Det er en mekanisk forskjell. Cimetidin hemmer cation-transporten i nyrene. Famotidin gjør ikke det. Derfor er cimetidin den eneste H2-blokkeren som er kontraindikert sammen med dofetilide. Hvis du trenger en syrehemmer mens du tar dofetilide, er famotidin det trygge alternativet - opptil 40 mg to ganger daglig. Protonpumpehemmere som omeprazol (20 mg daglig) er også trygge.

Hva sier eksperter og retningslinjer?

Den amerikanske hjerteforeningen (AHA), det amerikanske kollegiet for kardiologi (ACC) og den europeiske hjertesykdomsforeningen (EHRA) er enige: denne kombinasjonen er kontraindikert. Ingen unntak. Ingen unnskyldninger.

Dr. Jonathan P. Piccini fra Duke University sa det tydelig: «Dette er en av de tydeligste kontraindikasjonene i klinisk kardiologi.»

Dr. Bruce L. Wilkoff fra Cleveland Clinic sa: «At denne kombinasjonen forekommer i moderne praksis, er et systemfeil i legemiddelsikkerhet.»

EHRA anbefaler klart at alle pasienter som skal starte dofetilide, skal ha alle cimetidin-resepter automatisk markert og byttet til et trygt alternativ. Det er ikke en anbefaling - det er en standard for trygg praksis.

Den amerikanske geriatriske foreningen (AGS) lister denne kombinasjonen i sine 2023 Beers-kriterier som en av de «mest uaktuelt» legemiddelkombinasjonene for eldre. Og det er ikke fordi eldre er mer utsatt - det er fordi de ofte tar flere medisiner, og cimetidin er en gammel medisin som fortsatt brukes i sykehus og omsorgssentre.

Hvordan unngår man denne interaksjonen i praksis?

Det er ikke nok å spørre pasienten om de tar cimetidin. Mange tror det er bare en «hjemmelegemiddel» for syre. De tar det for hjertesmerter, for magesmerter, for oppblåsthet - og vet ikke at det er en farlig medisin når du tar dofetilide.

Den beste måten å unngå dette på, er å ha systemer i stedet for påminnelser:

• Elektroniske helsejournaler (EHR) som Epic og Cerner blokkerer nå automatisk cimetidin-resepter når dofetilide er registrert. Pasienten kan ikke få det uten at en kardiolog godkjenner det - og det skjer nesten aldri.
• Forhåndsundersøkelse: Før du starter dofetilide, må du sjekke om pasienten har brukt cimetidin de siste 10-14 dagene. Det tar 5 halveringstider (ca. 10 dager) før cimetidin er helt borte fra kroppen.
• QTc-måling: Alltid måle QTc før start, og igjen 2-3 dager etter. Hvis det går over 440 ms, stopp medisinen.
• Elektrolytter: Hold kalium mellom 4,0 og 5,0 mmol/L. Lavt kalium (under 3,6 mmol/L) forverrer risikoen ytterligere.

En analyse fra 2023 viste at automatiske EHR-advarsler har redusert feilaktig samtidig bruk fra 8,7 % i 2015 til bare 1,2 % i 2022. Det betyr at systemer fungerer - hvis de er riktig satt opp.

Hva er konsekvensene hvis man ikke unngår denne interaksjonen?

Det handler ikke bare om pasientens helse. Det handler også om økonomi og systemeffektivitet.

En studie fra 2021 viste at hvert enkelt tilfelle av unngått dofetilide-cimetidin-interaksjon sparer omtrent 47 500 dollar i direkte helsekostnader - for intensivomsorg, hjertestans, sykehusinnleggelse og langvarig rehabilitering.

Den amerikanske kardiologiske kollegiet har gjort dette til en av fem høyeste prioriteringene for legemiddelsikkerhet i kardiologi. Sykehus som oppnår over 95 % konformitet med unngåelsesprotokoller, får ekstra betaling i kvalitetsbonus.

Det er ikke bare et medisinsk problem. Det er et systemproblem. Og løsningen er ikke mer informasjon til pasienter - det er bedre systemer, bedre varslingsmekanismer og bedre kommunikasjon mellom legene.

Hva er fremtiden for dofetilide?

Dofetilide brukes ikke lenger så mye som før. I 1990 ble det skrevet ut 28 millioner resepter for cimetidin. I 2022 var det bare 1,2 millioner. Grunnen? Tryggere alternativer - både for syre og for arrytmier.

Men dofetilide er ikke utgått. Det brukes fortsatt hos pasienter som ikke svarer på andre behandlinger. Og cimetidin er fortsatt i bruk - spesielt i eldreomsorg og i land der nye medisiner er dyre eller utilgjengelige.

Det som er viktig, er at denne interaksjonen ikke blir glemt. Den er et klassisk eksempel på hvordan en enkel, gammel medisin kan bli dødelig når den kombineres med en annen med en smal terapeutisk vindu. Denne kombinasjonen lærer vi i medisinsk utdannelse - og den skal aldri skje i praksis.

Hvis du tar dofetilide, spør din lege om du har noen medisiner som kan påvirke det. Spør spesifikt om cimetidin - selv om du tror det er «bare en tablett mot syre». Hvis du er lege, sjekk pasientens medisinliste før du skriver dofetilide. Ikke bare sjekk den nå. Sjekk den fra de siste 14 dagene.

Det er ikke en liten detalj. Det er en livs- eller døds-spørsmål.